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等結(jié)合引起初始階段較弱的黏附,干式恒溫器,后期有多種其他分子參與 兩種細(xì)胞間較強(qiáng)的黏附。淋巴細(xì)胞歸巢(;*<,-.)是淋巴細(xì)胞從循環(huán)中再回流到淋巴組織的過(guò)程,所涉及 的糖配體選凝素識(shí)別和結(jié)合過(guò)程與炎癥浸潤(rùn)過(guò)程相似。 ( ( =>糖蛋白在細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間分子識(shí)別和黏附中的作用 ((細(xì)胞外基質(zhì)中和細(xì)胞表面含有多種細(xì)胞黏附分子(10++ :?;0/,*-<*+01@+0/,3AB/),它們幾乎都是糖蛋 白。 63B是細(xì)胞黏著并進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)外代謝交換和信息傳遞的外環(huán)境,主要由糖蛋白(膠原蛋白、彈性蛋 白、纖連蛋白、層連蛋白)、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸等構(gòu)成,纖連蛋白( C,D)*-012,-,!-)和層連蛋白( +:<,-,-, 5-)是 63B中的黏附分子。細(xì)胞表面的黏附分子為跨膜受體,包括整合蛋白( ,-20.),-)、鈣黏蛋白和免疫 球蛋白超家族等。以下僅簡(jiǎn)要介紹 !-和 5-及整合蛋白的分子結(jié)構(gòu)和功能。 (((E)纖連蛋白 (纖連蛋白是 63B的主要糖蛋白成分,由成纖維細(xì)胞分泌。 !-的相對(duì)分子質(zhì)量為 ==F FFF G =HF FFF,由兩個(gè)相似的亞基組成二聚體,以羧基末端的兩個(gè)二硫鍵連成 “I”形結(jié)構(gòu)。每個(gè)亞基上特 定的重復(fù)區(qū)折疊構(gòu)成 J個(gè)球狀的結(jié)構(gòu)域,可分別與 63B中的多種成分和細(xì)胞結(jié)合(圖 &J),結(jié)構(gòu)域之間 的肽段對(duì)蛋白酶敏感。 !-含 4K$( A). K+L A/M)序列,并通過(guò)它與細(xì)胞膜上特異的整合蛋白受體結(jié) 合,人工合成的 4K$短肽可抑制 !-與受體的結(jié)合。 !-的含糖量為 HN G=FN,每個(gè)亞單位上可有 O GH 個(gè) "連接糖鏈,集中分布在與膠原蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域內(nèi),其影響 !-與膠原蛋白的結(jié)合力及對(duì)蛋白酶的 抗性。存在于 63B中或細(xì)胞表面的 !-為不溶性的 !-纖維, !-還有存在于血液和體液中的溶解形式。 不同組織來(lái)源的 !-糖鏈結(jié)構(gòu)有差
別。 !-與肝素、纖維蛋白、膠原蛋白、 $"A、細(xì)胞及與肌動(dòng)蛋白和蛋白聚 糖等的結(jié)合,可引發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的變化。因此, !-的組織分布和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了 !-是具有多 種生物學(xué)功能的糖蛋白,參與細(xì)胞的增殖、分化和遷移、血液凝固、炎性浸潤(rùn)等多種過(guò)程。 圖 & ’(白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的分子識(shí)別 圖 & J(纖連蛋白的結(jié)構(gòu)域示意圖 (((=)層連蛋白 (層連蛋白主要存在于基底膜中。基底膜也是 63B的一種形式,除 5-外,還包括巢蛋 白(0-2:12,-,-,?*.0-)、硫酸肝素蛋白聚糖和 !型膠原等。 5-的相對(duì)分子質(zhì)量為 PHF FFF G QFF FFF。5-分 子由 &個(gè)不同的亞基(!,",#),通過(guò)二硫鍵連接形成長(zhǎng)約 JF -<的十字型結(jié)構(gòu)(圖 &P)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 每種亞基又有 & GH個(gè)類(lèi)型,可組合成多種 5-分子。 5-結(jié)構(gòu)中有與 5-受體結(jié)合的 4K$序列,這類(lèi) 5-受 體也為整合蛋白家族成員。 5-還有巢蛋白、硫酸類(lèi)肝素蛋白聚糖(主要為串珠蛋白聚糖, M0)+01:-)、!型 膠原及細(xì)胞的結(jié)合區(qū)。這些分子通過(guò) 5-相互交織,構(gòu)成基底膜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu); 5-與上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的 結(jié)合,有助于將這些細(xì)胞黏著和固定于基底膜上。 5-對(duì)腎小球基底膜的結(jié)構(gòu)及濾過(guò)功能起重要作用。 5 !!第一篇 *生物分子的結(jié)構(gòu)與功能 含糖為 !"# $ !%#,主要為 &連接糖鏈。用 &連接糖鏈合成抑制劑衣霉素處理后的 ’(,則對(duì)體外培養(yǎng) 細(xì)胞的鋪展性生長(zhǎng)起抑制作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn), ’(有促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用。除上述提 到的整合蛋白受體外,與 ’(結(jié)合的還有一類(lèi)非整合蛋白受體,可識(shí)別 ’(分子中的寡糖,如細(xì)胞膜表面的 !!,)半乳糖基轉(zhuǎn)移酶。 **(+)整合蛋白 *整合蛋白廣泛存在于各種細(xì)胞膜上,是由 !和 "兩個(gè)亞基構(gòu)成的異二聚體糖蛋白, ! 和 "亞基的相對(duì)分子質(zhì)量為 ,----$ !.----。!亞基有 ")種, "亞基有 ,種,它們所組成的整合蛋白家族 是根據(jù) "亞基分類(lèi)的,如最大的 " ! 整合蛋白家族有 !! " ! ,!" " ! ,及 !+ " ! 等 !"種。整合蛋白結(jié)構(gòu)分為胞外、 跨膜和胞內(nèi)三部分(圖 +,),"亞基胞外部分含豐富的二硫鍵,形成較緊密的折疊結(jié)構(gòu), !亞基上有二價(jià) 陽(yáng)離子(/0" 1,23" 1)的結(jié)合部位,并有一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵。整合蛋白通過(guò) !和 "亞基的胞外部分形成的特 異結(jié)合區(qū)與 4/2中含 567的黏附分子結(jié)合,如 !! " ! 與 ’(和膠原, !% " ! 與 8(,及 !9 " ! 與 ’(間的特異結(jié) 合等。整合蛋白還通過(guò)胞內(nèi)部分與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合,參與細(xì)胞黏著斑的構(gòu)成,并介導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑。整合蛋白主要含 &連接聚糖,對(duì)維持分子空間構(gòu)象等有作用。如 !% " ! 整合蛋白可分別用 !% 或 " ! 亞基單克隆抗體以二聚體的形式沉淀出來(lái),而用內(nèi)切糖苷酶切去亞基的聚糖后,則兩種單抗只能沉淀各自 的 !% 或 " ! 單體。當(dāng) " ! 亞基
糖基化降低后,則使整合蛋白與 8(和 ’(的結(jié)合能力減弱。整合蛋白是細(xì)胞 內(nèi)外雙向交流的橋梁,通過(guò)所介導(dǎo)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起細(xì)胞的多種生物學(xué)功能變化。 圖 + ,*整合蛋白的分子結(jié)構(gòu)示意圖 **(三)糖蛋白與醫(yī)學(xué) **目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生與糖蛋白糖鏈的合成和降解、結(jié)構(gòu)和功能的異常密切相關(guān)。 **例如,糖蛋白糖鏈的降解是溶酶體內(nèi)多種特異的外切糖苷酶和內(nèi)切糖苷酶逐步水解的過(guò)程(圖 + !-)。糖苷酶基因的遺傳性缺陷或酶活性降低,均可使其未完全降解的糖代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積,引起多種 代謝病。如唾液酸酶或巖藻糖酶的異常,可引起相應(yīng)的唾液酸過(guò)多癥和巖藻糖過(guò)多癥。 * * :;<血型系統(tǒng)中的抗原為 :、;和 <(=),是連接于糖蛋白和糖脂上的寡糖鏈。三種抗原結(jié)構(gòu)的差別 僅在于 :和 ;抗原比 <抗原的糖鏈末端各多一個(gè) 60>&:?或 60>(圖 + !!)。添加 60>&:?和 60>的是 60>&:?糖基轉(zhuǎn)移酶和 60>糖基轉(zhuǎn)移酶,二者分別由位于 ,號(hào)染色體的 :等位基因和 ;等位基因編 第三章 $糖復(fù)合物"! 碼。因此,遺傳基因的不同是決定血型的分子基 礎(chǔ)。血型不同的輸血可引起溶血反應(yīng)。 $ $一些致病微生物的凝集素樣物質(zhì) — ——黏附素 (()*+,-.)對(duì)宿主細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)(配體)的識(shí)別和 結(jié)合,是引起感染的必要因素。例如,肺炎球菌主 要識(shí)別細(xì)胞表面的 /01%21。自身免疫病,如類(lèi)風(fēng)濕圖 ! "#$糖苷酶對(duì) %糖鏈的降解作用 關(guān)節(jié)炎和 342腎病有相似的發(fā)病機(jī)制,二者分別有 !內(nèi)切糖苷酶 &$ "內(nèi)切糖苷酶 ’ $ #唾液酸酶 $ $ !半乳糖 苷酶 $ % ! 甘露糖苷酶 34/和 342分子糖鏈末端唾液酸和半乳糖的缺失, 機(jī)體將糖鏈截短的 34/或 342視為“異己 ”,并產(chǎn) !乙酰葡糖胺糖苷酶 $ & "甘露糖苷酶 $ ’ ! 生相應(yīng)的自身抗體,所形成的免疫復(fù)合物又在關(guān) 節(jié)腔或腎系膜沉積,進(jìn)而造成病理性損傷。 $ $腫瘤細(xì)胞表面糖鏈可有多種改變,如出現(xiàn) % 聚糖中 ! ",7分支增加等天線數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改 變, 89+:及 89+(含量增加等。它
們與腫瘤的生 長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn):腫瘤細(xì)胞 表面糖鏈的變化主要是由于相關(guān)的糖基轉(zhuǎn)移酶的 異常所致。目前,在人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 !##余種糖 基轉(zhuǎn)移酶。 $ $依據(jù)糖的功能及作用機(jī)制所研制的糖類(lèi)藥物圖 ! ""$ 256血型的糖抗原結(jié)構(gòu) 和疫苗不斷出現(xiàn)。通過(guò)基因工程方法生產(chǎn)糖蛋白類(lèi)藥物是現(xiàn)代生物制藥的一個(gè)標(biāo)志性成就。重組糖蛋白 類(lèi)藥物,如 ;<=、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子及組織纖溶酶原激活物等分子中的聚糖對(duì)其整個(gè)分子的 結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、作用及藥代動(dòng)力學(xué)等有很大的影響。因此,控制糖蛋白的糖基化,保證重組糖蛋白具有天然 糖蛋白的功能,或通過(guò)糖基化條件的優(yōu)化來(lái)延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期及實(shí)現(xiàn)特異組織的靶向等,已經(jīng)成 為藥物設(shè)計(jì)和生產(chǎn)中的關(guān)鍵要素。糖鏈的唾液酸化程度對(duì)于許多重組糖蛋白都非常重要。例如, ;<=的 三條 %糖鏈為唾液酸化的,唾液酸化不足的